Mikä on NPC?

Niemann–Pickin tauti tyyppi C (NPC), on harvinainen, geneettinen lysosomaalinen kertymäsairaus, joka aiheuttaa vakavia, eteneviä neurologisia oireita. Tauti on vaikea, ja voi ilmaantua missä iässä tahansa. NPC-taudin ominaispiirteenä on lipidien, etenkin esteröitymättömän kolesterolin ja glykosfingolipidien, kertyminen soluihin eri kudoksissa, mm. aivoissa, maksassa ja pernassa.

NPC-taudin oireet vaihtelevat huomattavasti ja tulevat useimmiten esiin lapsuusiän keski- tai loppuvaiheilla. Oireita ovat mm. vertikaalinen katsepareesi, dysfagia, dysartria, ataksia, etenevä kognitiivisten toimintojen häiriö ja dementia sekä joissain tapauksissa kouristuskohtaukset ja katapleksia. Lipidien kertyminen maksaan ja pernaan voi johtaa hepatosplenomegaliaan. NPC on hyvin harvinainen ja sen oirekuva hyvin heterogeeninen, joten on yleistä, että tauti diagnosoidaan väärin tai jää kokonaan toteamatta. NPC-taudin esiintyvyys on siis luultavasti aliarvioitu. NPC-taudin toteaminen on monimutkaista ja edellyttää laajoja biokemiallisia testejä, joita tehdään vain joissakin erikoislaboratorioissa. Yleisiä arviointi- ja hoitosuosituksia ei toistaiseksi ole. NPC-taudin toteamista ja karakterisointia helpottavia diagnostisia työkaluja kehitetään parhaillaan.

Alla olevassa kuvassa on esitetty joidenkin oireiden ja löydösten esiintyvyys NPC-potilailla.

Symtom

NPC-taudin erotusdiagnostiikka

NPC on heterogeeninen tauti, joka vaikuttaa useisiin eri elinjärjestelmiin. Lisäksi se ilmaantuu missä iässä tahansa, ja sen eteneminen vie useita vuosia. Ei olekaan yllättävää, että tauti on aiemmin usein diagnosoitu väärin tai diagnoosi on jäänyt kokonaan tekemättä. Taudin toteaminen voi olla vaikeaa jopa nykyisiä biokemiallisia ja geenitutkimusmenetelmiä käytettäessä.

NPC sekoitetaan usein moniin eri sairauksiin:

Vastasyntyneet ja pikkulapset

  • Neonataalihepatiitti 
  • Muut kolestaattisen ikteruksen syyt
  • Epilepsia
  • Muut lipidikertymäsairaudet (esim. Niemann–Pickin tauti tyyppi B, Tay–Sachsin tauti, Gaucherin tauti)

 
Isommat lapset ja aikuiset 

  • Epilepsia
  • Multippeliskleroosi eli MS-tauti
  • Wilsonin tauti
  • Juveniili dementia
  • Alzheimerin tauti
  • Parkinsonin tauti
  • Skitsofrenia

Niemann–Pickin taudin tyypistä C on aiemmin käytetty monia eri nimiä: 


  • Juveniili Niemann–Pickin tauti
  • Juveniili dystoninen lipidoosi
  • Epätyypillinen serebraalinen lipidoosi
  • Neuroviskeraalinen kertymäsairaus ja vertikaalinen supranukleaarinen oftalmoplegia
  • Neville–Laken tauti
  • DAF-oireyhtymä (down-gaze paresis, ataxia, foam cell) syndrome
  • Aikuisiän dystoninen lipidoosi
  • Aikuisiän neuroviskeraalinen lipidoosi
  • Jättisoluhepatiitti
  • Laktosyylikeramidoosi

Miten yleinen (tai harvinainen) NPC on?

NPC-taudista on hyvin vähän epidemiologista tietoa, mutta arvellaan, että tauti on panetninen eli sitä esiintyy kaikissa väestöissä ja kaikissa etnisissä ryhmissä.

Länsi-Euroopassa NPC-taudin esiintymistiheys on arviolta 1:150 000. Arvio perustuu 15 vuoden aikana tehtyihin diagnooseihin. Australiassa vastaava luku on 1:211 000. Ranskalaisessa katsausartikkelissa ilmaantuvuudeksi ilmoitettiin 0,96/100 000.

Vaikka taudin esiintymistiheyden katsotaan olevan yleisesti ottaen sama kaikkialla maailmassa, NPC-taudin on todettu olevan tavallista yleisempi tietyillä eristyneillä alueilla, kuten Nova Scotian akadianranskalaisella väestöllä.

NPC-taudin esiintymistiheys on kuitenkin todennäköisesti aliarvioitu mm. hyvin vaihtelevan kliinisen oirekuvan vuoksi. Oireet alkavat usein leikki-iässä tai myöhemmin kouluiässä. NPC todetaan yhä useammin kuitenkin aikuisilla, ja potilaalla on tällöin ollut klassisia oireita jo pidemmän aikaa. Luotettavien biokemiallisten testien ja geenitestien puuttuminen ja patologisten piirteiden vaihtelu ovat luultavasti vaikuttaneet osaltaan NPC-taudin alidiagnosointiin.

NPC-taudin syyt

NPC-taudin syyt 
NPC on autosominen, peittyvästi periytyvä sairaus, joka on yhteydessä kahteen geeniin: kromosomissa 18 sijaitsevaan NPC1-geeniin ja kromosomissa 14 sijaitsevaan NPC2-geeniin. Noin 90 % tapauksista mutaatio on NPC1-geenissä.

Mutaatiot 
NPC1-geenissä on havaittu monia erityyppisiä mutaatioita. Useimmat potilaat, joilla on NPC1-mutaatio, ovat yhdistelmäheterotsygootteja, ja heillä on erillisiä mutaatioita, joita tyypillisesti esiintyy vain tietyssä perheessä tai tietyssä suppeassa populaatiossa. Esimerkiksi G992W-genotyyppiä tavataan lähinnä Kanadan Nova Scotian alueen akadianranskalaisilla potilailla, ja 15–20 %:lla Länsi-Euroopan ja Yhdysvaltain alueen potilaista on I1061T-genotyyppi.

NPC2-mutaatiot vaihtelevat vielä enemmän kuin NPC1-mutaatiot, ja potilaat voivat olla joko homotsygootteja tai yhdistelmäheterotsygootteja. Sekä NPC1- että NPC2-mutaatioiden kohdalla on todettu korrelaatiota genotyypin ja fenotyypin välillä.

Geenituotteiden tehtävä
 
NPC1- ja NPC2-geenien koodaamat proteiinit ovat tärkeitä kolesterolin normaalin kuljetuksen kannalta. NPC1-geenin koodaamalla NPC1-proteiinilla on ratkaiseva merkitys lipidien kuljetuksessa myöhäisten endosomien, solulimakalvoston ja solukalvon välillä. NPC2-geenin koodaama proteiini tunnetaan huonommin, mutta sen oletetaan sitovan kolesterolia ja kuljettavan sitä myöhäisissä endosomeissa ja lysosomeissa. On myös mahdollista, että NPC1- ja NPC2-proteiinit säätelevät yhdessä solun lipidikuljetusta ja sterolihomeostaasia.

NPC1- ja NPC2 -geenien mutaatiot johtavat niiden koodaamien proteiinien riittämättömään määrään tai puutteelliseen toimintaan, ja sitä kautta lipidien kuljetus häiriintyy, ja lopulta lipidejä alkaa kertyä lysosomeihin. NPC1:n kohdalla patogeneesin käynnistää sfingosiinin kertyminen. Se johtaa kalsiumtasapainon häiriöihin ja nämä vuorostaan sfingolipidien ja kolesterolin sekundaariseen kertymiseen elimistöön.
Syyt
Kolesterolin kuljetus normaaleissa soluissa ja NPC-potilaan soluissa. [LDL-kolesteroli, soluväliaine, solukalvo, peitteinen kuoppa, sytosoli, hidas, lajitteleva endosomi, kierrätyskeskus, TGN, NPC1/NPC2-mutaatio, myöhäinen endosomi, Golgin laite, lysosomin kaltainen varasto-organelli, solulimakalvosto, lysosomi]

Patologiset piirteet

NPC kuuluu lipidien kertymäsairauksien ryhmään, ja sen ominaispiirteenä on ainutlaatuinen virhe solun lipidikuljetuksessa ja tästä johtuva lipidien kertyminen lysosomeihin. Kertyminen vaihtelee kudoksesta riippuen:

  • Perifeerisiin kudoksiin kuten ihoon kertyy lähinnä esteröitymätöntä kolesterolia.
  • Maksaan ja pernaan kertyy useita eri lipidejä, mm. esteröitymätöntä kolesterolia, glykosfingolipidejä, fosfolipidejä ja sfingomyeliiniä.
  • Keskushermostoon kertyy etenkin glykosfingolipidejä.

Yksinkertaistettuna voidaan sanoa, että glykosfingolipidien kertyminen aiheuttaa neurologisia oireita, kun taas kolesterolin kertyminen aiheuttaa viskeraalisia oireita.

Lipidejä kertyy toksisia määriä
Normaaleissa soluissa LDL-kolesteroli saapuu soluun LDL-reseptorin välittämän endosytoosin kautta, ja myöhäiset endosomit ja lysosomit hajottavat sen. Tämän jälkeen esteröitymätön kolesteroli siirretään solulimakalvostoon ja Golgin laitteeseen solussa kierrätettäväksi. NPC-potilaiden soluissa taas LDL-kolesteroli jää perinukleaarisiin lysosomeihin ja lysosomin kaltaisiin organelleihin, mikä vähentää huomattavasti esteröitymättömän kolesterolin kuljetusta. Tällöin lipidejä kertyy toksisia määriä, mikä vahingoittaa soluja ja kudoksia.

Useimmilla NPC-potilailla lipidien kuljetus solussa on vähentynyt paljon (”klassinen” biokemiallinen fenotyyppi). Pienemmällä osuudella potilaista lipidien kuljetus on vähentynyt vain kohtalaisesti, mutta potilailla on silti kliinisiä oireita (epätyypillinen biokemiallinen fenotyyppi).

Viskeraalinen patologia
Viskeraaliset histopatologiset löydökset vaihtelevat suuresti taudin vakavuudesta ja laajuudesta riippuen, mutta tyypillisesti esiintyy vaahtosoluja (lipiditäyteisiä makrofageja) ja siniseksi värjäytyviä histiosyyttejä pernassa, maksassa, keuhkoissa, imusolmukkeissa ja luuytimessä.

Viskeraalinen patologia


Varhaislöydökset
NPC voi aiheuttaa vastasyntyneelle hepatosplenomegaliaa, joka on ilmeisin viskeraalinen oire. Neonataalinen tai perinataalinen NPC voi aiheuttaa myös sikiön hydropsia, askitesta, pitkäkestoista kolestaasia tai kolestaattista maksasairautta. Joillakin NPC-tautia sairastavilla imeväisillä voi esiintyä myös vaahtosolujen infiltraatiota keuhkoihin, mikä johtaa hengitysvajaukseen.

Myöhemmät löydökset
Isommilla lapsilla ja aikuisilla hepatosplenomegalia on yleensä oireeton ja jää usein toteamatta. Potilasasiakirjoissa on kuitenkin usein merkintöjä selittämättömästä maksan ja pernan suurenemisesta lapsuusiässä.

Neuropatologia ja hermosolumuutokset
NPC-taudissa neuroneihin ja gliasoluihin kertyy lipidejä. Etenkin glykosfingolipidit aiheuttavat neuropatologisia muutoksia, mm. meganeuriittien muodostusta (paikoittaista aksoniturvotusta) ja ektooppista dendriittimuodostusta (ks. kuva). Ektooppinen dendriittimuodostus vaikuttaa neurotransmissioon, mikä aiheuttaa NPC-taudin neurologiset oireet.

Useimpien NPC-lasten ja ‑aikuisten tyvitumakkeissa, hypotalamuksessa, aivorungossa ja selkäytimessä todetaan neurofibrillikimppuja, joita esiintyy tyypillisesti Alzheimerin taudissa. Myös amyloidiprekursoriproteiinin (APP) käsittely on poikkeavaa. Tämä johtaa beeta-amyloidin saostumiseen aivoihin, mitä tavataan myös Alzheimerin taudissa.

Mihin keskushermoston osiin tauti vaikuttaa?
NPC aiheuttaa muutoksia kaikkialla aivoissa, mutta varhaisimmat oireet ovat aivorunko- ja pikkuaivoperäisiä. NPC-potilailla, joiden tauti etenee hitaasti tai on loppuvaiheessaan, todetaan neurodegeneratiiviseen prosessiin viittaavaa aivoatrofiaa tietyillä aivoalueilla, esim. aivorungossa, isoaivokuorella ja pikkuaivojen Purkinjen soluissa.
Neuropatologia
Hermosolu, jossa meganeuriitti (suurentunut osa kuvan keskellä) ja ektooppista dendriittikasvua (mustat nuolet). Meganeuriitit voivat olla 3–5 kertaa suurempia kuin hermosolun soomaosa (merkitty tähdellä).

Kantajien tunnistaminen

NPC-taudin kantajien tunnistaminen
NPC on autosominen, peittyvästi periytyvä sairaus. Jos vanhemmat ovat NPC-taudin kantajia, riski, että lapsi perii molemmilta vanhemmiltaan mutatoituneen NPC-geenin ja sairastuu, on siis 25 %. Riski, että lapsesta tulee taudin kantaja, on 50 %. Todennäköisyys, että lapsi ei peri tautia eikä taudin kantajuutta, on 25 %.

Testaus
NPC-taudin kantajat voidaan tunnistaa molekyylitason geenitutkimuksilla, mikäli perheessä todetaan NPC1- tai NPC2-mutaatio. Biokemiallinen testaus ei pysty erottelemaan kantajia ei-kantajista.

Raskaana oleville naisille voidaan tehdä sikiötutkimus, jos halutaan selvittää, onko sikiöllä NPC-tauti.

Neuvonta
NPC-potilaille ja ‑perheille on tarjolla perinnöllisyysneuvontaa siinäkin tapauksessa, että henkilö on ainoastaan taudin kantaja tai mahdollinen kantaja. Geneettisiä riskejä koskeva tieto (geneettisen riskin optimaalinen määrittämisajankohta, kantajuusstatuksen selvittäminen, sikiötutkimukset jne.) mahdollistaa tietoon perustuvat päätökset. Tämä koskee etenkin perhesuunnittelua.

Sedel F. Clinical diagnosis of the adult form of NP-C disease, Arch Ped 2010; 17: 550–3.
Wraith JE, Imrie J. Understanding Niemann-Pick disease type C and its potential treatment. UK Blackwell Publishing, 2007.ISBN: 978-1-4051-8269-0
Meikle PJ, Hopwood JJ, Clague AE et al. Prevalence of lysosomal storage disorders. JAMA 1999; 281: 249–54.
Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B et al. endations on the diagnosis and management of NiemannPick disease type C. Mol Genet Metab 2009; 98: 152–65.
Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3; 5: 16.
Patterson MC. NiemannPick disease Type C. Gene Reviews 2007a (updated 9 July). Accessible at: www.geneclinics.org. Accessed October 2008.
Sévin M, Lesca G, Baumann N et al. The adult form of Niemann-Pickdisease type C. Brain 2007; 130: 120–33.
Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010 Jun 3; 5: 16.
Patterson MC. A riddle wrapped in a mystery: understanding Niemann-Pick disease, type C. Neurologist 2003; 9: 301–10.
Lloyd-Evans E, Morgan AJ, He X et al. Niemann-Pick disease type C1 is a sphingosine storage disease that causes deregulation of lysosomal calcium. Nat Med 2008; 14: 11: 1247–55.
Suzuki K, Parker CC, Pentchev PG et al. Neurofibrillary tangles in NiemannPick disease type C. Acta Neuropathol (Berl) 1995; 89: 227–38
Brady RO, Filling-Katz MR, Barton NW et al. Niemann-Pick disease C and D. Neurol Clin 1989; 7: 75–88.
Mukherjee S, Maxfield FR. Lipid and cholesterol trafficking in NP-C. Biochim Biophys Acta 2004; 1685: 28–37.
Actelion Pharmaceuticals Sverige AB
Svärdvägen 3 A | 182 33 Danderyd | tlf.: +46 8 544 982 50 | fax: +46 8 544 982 69